Mehanismid, mis võimaldasid ühel rakul mõjutada teiste rakkude käitumist, eksisteerisid üsna kindlasti enne seda, kui olid tekkinud hulkraksed organismid. Seda tõendavad näited kaasaegsetelt üherakulistelt eukarüootidelt, pärmseentelt. Kuigi tavaliselt elavad pärmirakud üksteisest sõltumatut elu, võivad nad mõjutada üksteise jagunemist ettevalmistamisel suguliseks protsessiks. Pagaripärmil (Saccharomyces cerevisiae) näit. sekreteerivad haploidsed rakud, kes on valmis konjugeeruma, valgulist paarumisfaktorit. See signaliseerib vastassugupoole rakke peatama jagunemist ja valmistuma konjugeerumiseks. Selle tulemusel ühinevad 2 haploidset rakku, seejärel toimub kohe meioos ja tekivad uued haploidsed rakud uue geenide komplektiga.
Hulkrakse organismi rakud peavad saama üksteisega sidet pidada, et reguleerida rakkude arengut ja kudede moodustamist, koordineerida rakkude jagunemist ja muid funktsioone. Signaalmolekulid ongi need, mis määravad raku positsiooni ja kindla rolli organismis. Samuti selle, kas antud rakk peab jagunema või mitte. Sellest "sotsiaalse kontrolli" tähtsusest on kõige parem aru saada siis, kui see mingil põhjusel ei tööta. Selle tulemuseks võib olla näiteks vähkkasvaja, mis võib tappa kogu organismi.
Loomarakud kommunikeeruvad kolmel eri moel:
Rakud eritavad aineid, mis on mujal paiknevatele rakkudele signaaliks (keemiline signalisatsioon)
Rakud ekspresseerivad oma membraanis signaalmolekule, mis toimivad rakkude otsesel kokkupuutel. Seda signalisatsiooni on palju vähem uuritud
Rakud moodustavad teatud kontakte, nn. aukliiduseid ( gap-junctions), mis ühendavad kahe naaberraku tsütoplasmat (võimaldab signaalmolekulide liikumist rakust-rakku).
Rakkude võime reageerida mingile signaalmolekulile sõltub sellest, kas rakul on retseptormolekul vastava signaalmolekuli äratundmiseks või mitte. Seega näiteks mingi hormoon võib vereringega ühtlaselt kogu organismis laiali kanduda, kuid oma toimet avaldab ta ainult kindlatele siht-rakkudele või -kudedele, mis omavad spetsiifilist retseptorit. Siinkohal kasutatakse sageli terminit ligand. Selle all mõistetaksegi seda ainet, mis spetsiifiliselt reptseptoriga seondub. Ligandideks võivad olla ka teatud kunstlikud ained, mis mimikeerivad loomulikku signaalmolekuli toimet, või hoopiski blokeerivad retseptori ja ei lase ka õigel signaalmolekulil sinna seonduda. Mingi signaalmolekuli retseptor võib organismis esineda mitmetel eri tüüpi rakkudel. See aga ei tähenda, et nendel erinevatel rakkudel vastus antud signaalmolekulile oleks täpselt ühesugune. Näiteks atsetüülkoliin indutseerib skeletilihasrakus kontraktsiooni, südamelihasrakkudes aga hoopis aeglustab kontraktsioonide sagedust, pankrease atsinaar-rakkudes põhjustab atsetüülkoliin aga seedeensüümide eksotsütosi. Piltlikult öeldes tähendab see seda, et erinevates rakkudes on ühe ja sama lüliti külge ühendatud erinevad juhtmed.
Enamikul juhtudel seisneb ligandi ainuke funktsioon ainult selles, et seonduda vastava retseptoriga. Ligandi ei metaboliseerita mingiks rakule vajalikuks aineks, ka pole ligandil endal mingit ensümaatilist aktiivsust. Ligandi ainuke ülesane on muuta retseptori omadusi, et rakk seeläbi saaks teavitatud signaalmolekuli olemasolust rakku ümbritsevas keskkonnas. Sihtrakk aga võib ligandi modifitseerida või lagundada, et seeläbi lõpetada vastava signaali toime.
Vastavalt sellele, kui kaugel asuvad ja millised on sihtrakud, eristatakse järgmisi keemilise signalisatsiooni tüüpe:
a) endokriinse signalisatsiooni puhul teatud rakud sekreteerivad hormoone, mis satuvad vereringesse ja võivad toimida üle kogu keha laiali paiknevatele rakkudele.Hormoonid toimivad väga madalas kontsentratsioonis - 10-8 M. Endokriinsed rakud paiknevad tavaliselt kindlates endokriinnäärmetes, sealt satub hormoon ekstratsellulaarsesse ruumi, kust nad difundeeruvad edasi kapillaaridesse ja satuvad seega vereringesse. Endokriinne signalisatsioon on suhteliselt aeglane, sest selleks on vaja hormooni sattumine vereringesse ja selle laialikandumine. Hormoone tuntakse väga palju, mõned näited: insuliin (toodekse pankrease ß-rakkude poolt), adrenaliin e. epinefriin (neerupealsed), kilpnäärme hormoonid trijoodtüroniin ja türoksiin (T3 ja T4)
b) parakriinne signalisatsioon - rakud toodavad lokaalseid mediaatoreid, mis toimivad ainult vahetus läheduses olevatele rakkudele; lokaalsed mediaatorid lagundatakse või seotakse väga kiiresti, nii et ringlusse satub neist väga tühine hulk.
Tüüpiline lokaalne mediaator on histamiin, mida eksotsüteerivad sidekudedes olevad nuumrakud. Histamiin põhjustab kapillaaride laienemist ja nende seinte läbilaskvuse suurenemist, mis võimaldab fagotsüteerivatel rakkudel ja antikehadel paremini jõuda põletikukoldesse. Nuumrakud toodavad veel kahte tetrapeptiidi, mis toimivad kemoatraktandina eosinofiilidele. Eosinofiilid sisaldavad mitmeid ensüüme, mis aitavad inaktiveerida histamiini toimet ja seega lõpetada vastav reaktsioon.
Huvitav lokaalse mediaatorina toimiv signaalmolekul on NO, mis alles hiljuti leiti toimivat kui signaalmolekul selgroogsetel loomadel. 1986.a. leiti, et seda gaasi võivad toota endoteelirakud (veresoonte siseseinu vooderdavad rakud) ja see põhjustab veresooni ümbritsevate silelihaste lõtvumist. NO käivitab tsüklilise GMP-ga seotud signaali ülekande raja. See selgitab ka nitroglütseriini toimemehanismi südamehaigetele. Seda ainet kasutatakse juba üle 100 aasta stenokardia raviks. Nitroglütseriinist tekib organismis kiiresti NO, mis lõdvestab südame veresooni ja parandab südame verevarustust. Normaalselt organismis sünteesitakse NO-d ensüümi NO süntaasi poolt, mis deamineerib arginiini. NO toimib lokaalse mediaatorina, ta difundeerub läbi membraanide ja mõjutab naabruses asuvaid rakke. Tema poolestusaeg organismis on väga lühike (5-10 sek), sest ta konverteeritakse hapniku ja vee toimel nitraatideks ja nitrititeks. Lisaks vasodilatoorsele efektile toimib NO ka neurotransmitterina kesknärvisüsteemis ning teda leidub ka makrofaagides kus ta aitab kaasa näiteks bakterite ning kasvajarakkude surmamisel. Ravimid, mis mõjutavad NO sünteesi, aitavad kaasa kõrgvererõhu raviks, südanehaiguste raviks, uus impotentsivastane ravim Viagra baseerub samuti NO efektil. Viagra takistab tsüklilise GMP lagunemist ja seega võimendab NO efekti.
Närvikasvufaktorit e. NGF-i (nerve growth factor) sünteesivad kõik koed, mis on innerveeritud sümpaatiliste neuronite poolt. Ta on sensoorsete ja sümpaatiliste neuronite troofiline faktor;
Prostaglandiine toodetakse paljude rakkude poolt; põhjustab silelihaste kontraktsiooni, trombotsüütide agregatsiooni, põletikku. Erinevalt teistest signaalmolekulidest eksotsüteeritakse prostaglandiine konstitutiivselt; kui aga rakke aktiveerida koe vigastamise või mingi keemilise signaali poolt, siis nende süntees tõuseb. Teatud prostaglandiine toodetakse suures hulgas emakas, kui algab sünnitustegevus. Need on olulised emaka silelihaste kontraktsiooni stimuleerimisel. Neid kasutatakse ka meditsiinis kunstliku abordi esilekutsumiseks. Prostaglandiinid indutseerivad ka näiteks lima eritumist mao limaskestast. Prostaglandiinide sünteesi aga omakorda indutseerib näiteks alkohol. Siit on arusaadav, miks alkoholi joomisel eritub maos rohkesti lima.
c) sünaptiline signalisatsioon - esineb närvikoes, kus rakud sekreteerivad neurotransmittereid (näit. atsetüülkoliin, norepinefriin ehk noradrenaliin, gamma-aminovõihape), mis toimivad ainult kindlale postsünaptilisele rakule (kaugus 50 nm). Võimalik on ka neurotransmitteri parakriinne toime, s.t., et mõjutatakse mitmeid lähedalasuvaid rakke. Sünaptiline toime on aga täpsem, suunatud ühele kindlale sihtrakule. Kuna sünaptilise signalisatsiooni korral on signaalmolekuli teekond sihtrakuni palju väiksem, siis ta ei lahjene nii palju kui endokriinse signalisatsiooni korral ning tema kontsentratsioon sihtrakule toimides on palju kõrgem (5*10 -4 M). Seetõttu on ka vastavate retseptorite affiinsus madalam. Peale neurotransmitteri sekretsiooni korjatakse ta sünaptilisest lõhest (synaptic cleft) ära kas hüdrolüütiliste ensüümide abil või pumbatakse ta tagasi aksoni terminaali.
d) autokriinne signalisatsioon
eelmised kolm signalisatsiooni tüüpi olid üht tüüpi raku mõjutamine teise poolt. Kuid rakk võib saata signaale ka teistele sama tüüpi rakkudele, mis tähendab ühtlasi, et raku poolt sekreteeritud signaalmolekulid võivad tagasi seonduda ka sellesama raku retseptoritega. Näiteks arengu käigus, kui rakk on suunatud mingile diferentseerumisrajale, võib ta hakata sekreteerima signaalmolekule, mis kinnistavad tema diferentseerumissuunda. Autokriinne signalisatsioon on üks võimalikke mehanisme, mis on aluseks nn. kooperatsiooni efektile varajases arengus. See seisneb selles, et mingi rakkude grupp on võimeline reageerima teatud induktoritele, kuid üksik isoleeritud rakk ei reageeri samale induktorile.
Põhilised erinevused ülalnimetatud eri tüüpi signalisatsioonide vahel on kiiruses ja selektiivsuses signaali jõudmisel rakuni.
Ka signaalmolekule võib klassifitseerida vastavalt nende keemilistele omadustele. Tavaliselt klassifitseeritakse signaalmolekule nende veeslahustuvuse järgi, sest sellest sõltub tihti retseptori lokalisatsioon rakus.
Endokriinne süsteem ja närvisüsteem on selgroogsetel füüsiliselt ja funktsionaalselt seotud ajus oleva piirkonna hüpotaalamuse poolt. Hüpotaalamus on seotud hüpofüüsiga. Hüpotaalamuses on rakke, millel on nii närvirakkudele kui endokriinrakkudele iseloomulikke omdusi. Seetõttu nimetatakse neid neuroendokriinrakkudeks. Need rakud vastavad teistelt närvirakkudelt saadud stiimulitele teatud valguliste hormoonide sekreteerimisega. See omakorda stimuleerib või supresseerib hüpofüüsis mingi teise hormooni sekretsiooni vereringesse. See omakorda aga stimuleerib organismi endokriinnäärmeid kolmandate hormoonide sünteesile, mis mõjutavad organismis paljusid eri funktsioone
Signaaliülekanne rakus.
Kui signaalmolekul (neurotransmitter, valguline hormoon) on seostunud rakupinnal temale spetsiifilise retseptoriga, siis selle tagajärjel tekitatakse üks või mitu rakusisest signaali, mis muudavad selle sihtraku käitumist. Erinevalt toimivad rasvlahustuvad signaalmolekulid (näit. steroid- ja kilpnäärme hormoonid). Nende retseptorid paiknevad tsütoplasmas, pärast seostumist ligandiga lähevad nad rakutuuma, seostudes seal teatud kindlate geenide regulaatorpiirkondadega ning mõjutades seega otseselt nende geenide transkriptsiooni.
Veeslahustuva signaalmolekuli roll seostumisel retseptoriga seisneb konformatsioonilise muutuse tekitamises retseptoris, see võimaldabki väljast tuleva signaali muuta rakusiseseks signaaliks.
Raku pinna retseptorid kuuluvad ühte kolmest võimalikust klassist:
1) ioonkanal-retseptor
Ligandi seostumisel retseptoriga muutub selle konformatsioon ning tekib vaba läbipääs teatud ioonidele. Sellised retseptorid osalevad näit. sünaptilises signalisatsioonis, kus signaaliülekanne on väga kiire. Selline on näit. atsetüülkoliini retseptor lihasrakkudel. See on üks paremini uuritud ioonkanaleid.
2) katalüütilised retseptorid
kui ligand on seostunud, siis retseptor muutub ensümaatiliselt aktiivseks. Selliste retseptorite katalüütiline domään paikneb retseptori tsütoplasmaatilises osas ning see katalüüsib mitmete sihtvalkude fosforüleerimist. Väga levinud katalüütiliste retseptorite tüüp on türosiinkinaassed retseptorid ehk retseptor-türosiin-kinaasid (RTK). Need fosforüleerivad sihtmärkvalkude türosiini jääke. Peale selle tuntakse ka seriin-treoniin kinaasseid retseptoreid, türosiin-fosfataasseid retseptoreid (mis vastupidiselt kinaasile hoopis de-fosforüleerivad sihtmärkvalke) ja guanülaat-tsüklaas retseptoreid (tekitavad cGMP-d)
3) G-valkudega seotud retseptorid.
aktiveerivad või inaktiveerivad mingit membraaniga seotud ensüümi või ioonkanalit kaudselt, G-valkude vahendusel..
G-valkudega seotud retseptorid on kõige enamlevinum retseptori tüüp. Nad vahendavad raku vastust väga erinevatele signaalmolekulidele: hormoonid, neurotransmitterid, lokaalsed mediaatorid. Ka kõik silma võrk-kestas paiknevad fotoretseptorid ja tohutu hulk imetajate ninas olevaid haistmis-retseptoreid kuuluvad siia klassi. Vaatamata sellele, et G-valkudega seotud retseptoreid aktiveerivad väga erinevad ligandid, on retseptorid ise sarnase struktuuriga, nende primaarjärjestuses on märkimisväärne homoloogia, see viitab nende evolutsionilisele sugulusele. Neile retseptoritele on iseloomulik 7 transmembraanse domääni olemasolu, s.t. et polüpeptiidahel käib 7 korda edasi-tagasi läbi plasmamembraani. G-valguga seondumist määrab tavaliselt nende retseptorite see osa, mis jääb membraani tsütoplasmaatilisele poolele 5. ja 6. transmembraanse domääni vahele, ehk nn. C3-silmus.
G-valgud on rakumembraanile seestpoolt kinnituvad valgud, kusjuures nad kinnituvad rakumembraanile lipiidse ankru (prenüül-grupp) abil, mis seotakse G-valgu külge vastava ensüümi poolt kovalentselt. G-valk on ühes kahest seisundist: aktiivne või inaktiivne. Aktiivne tähendab seda, et valguga on seotud GTP ja valk käivitab rakus mitmeid sündmusi. Inaktiivne tähendab seda, et G-valguga on seotud GDP. Kui ligand seostub retseptoriga, siis selle tulemusel muutub retseptori konformatsioon, GDP tuleb G-valgu küljest lahti ning sinna asemele läheb GTP, mis aktiveerib G-valgu. Aktiveeritud G-valk difundeerub retseptorist eemale ning aktiveerib omakorda temast "allavoolu" jäävaid märklaudu, milleks on tavaliselt mingi ensüüm (näiteks adenülaadi tsüklaas või fosfolipaas C). Need ensüümid aga tekitavad muutusi rakusiseste käskjalgmolekulide kontsentratsioonis (cAMP, Ca-ioonid, inositool-trisfosfaat jt. ) G-valk aga hüdrolüüsib ise tema küljes oleva GTP GDP-ks, muutudes uuesti inaktiivseks ja lülitades nii signaali välja. Teatud toksiinid mõjuvad G-valkudele nii, et nad ei saa enam seostunud GTP-d hüdrolüüsida ja signaali välja lülitada. Näiteks koolera toksiin tekitab muutusi G-valgus nii et see ei saa enam GTP-d hüdrolüüsida. Selle tulemusel on G-valk pidevalt aktiveeritud seisundis, see omakorda põhjustab soole-epiteeli rakkudes pikaajalise cAMP taseme kõrgenemise, mis omakorda avab membraani ioonkanalid, kust valjuvad Na-ioonid ja vesi. Tulemuseks on organismi tohutu vee kaotus sooleepiteeli kaudu, mis võib lõppeda surmaga. Ka teatud mutatsioonid G-valke määravates geenides võivad anda sama efekti, nii et G-valk on küll suuteline aktiveerima sihtmärk-ensüüme, kuid pole enam võimeline GTP-d hüdrolüüsima ning seega enda aktiivsust välja lülitama. Heaks näiteks siinkohal on monomeerne G-valk Ras, mille ühe aminohappe asendusest (12. koodonis asuva valiini asendamine glütsiiniga) piisab, et see G-valk muutuks pöördumatult aktiivseks, selle tulemusel aga muutub raku proliferatsioon kontrollimatuks ning normaalne rakk muutub vähirakuks. Väga paljudes inimese kasvajates on Ras-geenis tuvastatud sellise aktiveeriva mutatsiooni olemasolu. Seega kokkuvõtlikult võib öelda, et G-valkudega seotud retseptoreid käivitavad sündmuste ahela, mis viib rakus ühe või mitme rakusisese käskjalgmolekuli kontsentratsiooni muutumisele. Tähtsamad rakusisesed käskjalg-molekulid, mis mõjutavad paljusid rakusiseseid protsesse, on järgmised:
tsükliline AMP (cAMP)
Ca-ioonid,
diatsüülglütserool (DAG)
tsükliline GMP (cGMP)
inositool-trisfosfaat (IP3).