Immuunsüsteem

Immuunsüsteem töötab kolmel erineval moel:

  1. Humoraalne immuunsus
  2. Rakuline immuunsus
  3. Lümfokiinide (stimulaatormolekulid) sekreteerimise teel.

 Termin ‘Humoraalne’ tähendab vedelikku, ja antud juhul mõeldakse siin neid molekule, mis on lahustunud kehavedelikes. Peamiseks humoraalse immuunsuse kandjaks on antikeha e. immunoglobuliini molekulid (Ig). Ig-d moodustavad kuni 20% vereseerumi valkudest. Humoraalse immuunsuse alla kuuluvad ka komplemendi valgud. See kujutab endast mitmest valgust koosnevat süsteemi, mille aktiveerimisel toimub organismi sattunud bakterite hävitamine. Ig-sid toodavad rakud, mida kutsutakse B-lümfotsüütideks.

Rakulise immuunsuse puhul on organismivõõraste struktuuride äratundmise ja kõrvaldamise funktsioon teatud rakkudel. Organismi kõige esmane kaitse võõrorganismide vastu toimub fagotsüütide abil. Need rakud on spetsialiseerunud ebasoovitavate materjalide sissevõtmiseks ja nende lagundamiseks. Peamised fagotsüteerivad rakud on neutrofiilid ja makrofaagid. Antikehad aga aitavad fagotsüütidel võõrkehi ära tunda: kui antikeha on seondunud mingile organismivõõrale kehale (mikroob), siis need seondunud antikehad on signaaliks fagotsüütidele. Rakulist immuunsust kannavad veel ka nn. T-lümfotsüüdid, mille pinnal on retseptorid (sarnanevad oma ehituselt antikeha molekulile), mis tunnevad ära viiruste või mikroobide poolt nakatatud rakke. NK-rakud e. naturaalkillerid samuti organismis üks oluline rakuline immuunsuse kandja. Neist on lähemalt kirjutatud vererakkude peatükis. T-lümfotsüüdid ja NK-rakud justkui täiendavad üksteist: T-lümfotsüüt suudab nakatatud raku pinnal olevaid ‘kahtlase’ päritoluga molekule ära tunda ainult koostöös raku koesobivus kompleksi valkudega. Paljud viirused ja ka kasvajarakud aga on õppinud välja lülitama raku koesobivuskompleksi valkude sünteesi, püüdes vältida seeläbi T-rakkude rünnakut. Kuid koesobivusvalkude puudumine raku pinnalt on ühemõtteliseks signaaliks NK-rakkudele, mis põhjustab nende aktiveerumise. Seega need nakatatud rakud, mis jäävad märkamatuks T-rakkue poolt, äratavad NK-rakkude tähelepanu, ja vastupidi.

Lümfokiinid on valgud, mida toodavad T-lümfotsütide üks ala-klass, nn. T-helper e. T-abistaja rakud. Need rakud on võimelised iseseisvalt ära tundma patogeene ja sekreteerima lümfokiine, mis stimuleerivad jagunema B-rakke, T-rakke, NK-rakke ja makrofaage.

Peaaegu iga võõras makromolekulaarne ühend sattudes organismi, kutsub esile antikehade sünteesi ja vastavate T-rakkude proliferatsiooni, mille pinnaretseptorid võõrainet ära tunnevad. Organismi sattunud võõrainet, mis kutsub esile immuunvastuse, nimetatakse antigeeniks. Immuunvastus on spetsiifiline, s.t. et tekkinud antikehad ja T-lümfotsüüdid tunnevad spetsiifiliselt ära seda ainet, mis kutsus esile nende sünteesi. See võtab aga veidi aega. Näiteks antikehad ilmuvad katselooma verre suurel hulgal alles 5.ndal päevad pärast antigeeniga kokkupuutumist. Paljud patogeenid aga on organismile sedavõrd ohtlikud, et ei saa oodata nii kaua, kui tekib spetsiifiline immuunvastus. Selleks on olemas mittespetsiifilised kaitsesüsteemid, mis lähevad käiku kohe. Siia kuuluvad eelpoolmainitud fagotsüüdid, komplemendi valgud ja NK-rakud. Interferoonid on sellised valgud, mida rakud sünteesivad vastuseks viirusnakkusele ning need valgud takistavad viiruste levikut organismi teistele rakkudele.

Sellisele mittespetsiifilisele immuunvastusele järgneb spetsiifiline immuunvastus. Lümfotsüüdid aktiveeritakse kas otse patogeeni poolt, või kaudselt makrofaagide vahendusel. Sel juhul kõigepealt makrofaag hävitab patogeeni, lagundab selle ning patogeenist pärinevad peptiidid transporditakse raku pinnale, kus nad "esitletakse" äratundmiseks lümfotsüütidele. Lümfotsüüdid tunnevad ära ka viirustest pärit peptiidseid fragmente, kui need on transporditud nakatatud rakkude pinnale.

 

Antikehad

Nende peamine ülesanne on seonduda antigeeniga. Selles seondumises osalevad hüdrofoobsed jõud, ioonsed jõud ja van der Waals’i jõud. Kovalentset sidet antikeha-antigeeni reaktsioonis ei teki. Antikeha tunneb mingist võõrvalgust ära ainult väikest osa. Seda osa, mis antigeeni molekulist on oluline antikeha seondumiseks, nimetatakse epitoobiks. Näiteks epitoobiks võib olla 5-6 aminohappest koosnev järjestus mingist valgust. Kui valgu külge on seondunud mingid muud mittevalgulised madalmolekulaarsed ained, siis ka need võivad toimida epitoopidena. Sel moel on võimalik eksperimentaalselt saada antikehi teatud mittevalguliste ühendite vastu, kui neid siduda valkude külge ja siis katseloomi immuniseerida. Siinkohal tuleb aga rõhutada, et enamik madalmolekulaarseid ühendeid iseseisvalt ei ole suutelised esile kutsuma organismis immuunvastust. Ainult sel juhul, kui nad on seotud kõrgmolekulaarsele kandjale (näit. mingile valgule), on võimalik saada nende vastu antikeha. Selliseid madalmolekulaarseid aineid nimetatakse ka hapteenideks. Hapteen on seega madalmolekulaarne aine, millel on epitoop e. antikeha seostumise koht, kuid mis ise ei kutsu esile immuunvastust.

Antikehadele on iseloomulik kõrge spetsiifilisus. Kui näiteks epitoobiks on 6 aminohapet, siis see antikeha võib reageerida ainult ühe valguga, millel on see järjestus olemas. Kui kasvõi üks aminohape on vale, antikeha ei seostu. Kuna aga 6-aminohappeline järjestus võib olla unikaalne järjestus, mis esineb ainult ühes konkreetses valgus, siis saab seda antikeha kasutada ka näiteks teaduslikus töös selle konkreetse valgu olemasolu tuvastamiseks. Mõningatel valkudel on mingeid motiive mitmetes kordustes, seega võib neil olla ka mingeid epitoope rohkem kui üks. Sel juhul räägitakse multivalentsest antigeenist. Antigeeniks ei pea tingimata olema valk. Ka näiteks valkude küljes olevad suhkruahelad võivad olla antigeensed. Tuntakse palju antikehi, mis tunnevad ära teatud kindlaid oligosahhariidseid struktuure.

 

Antikehade ehitus.

Antikehad koosnevad kahest identsest kergest (L) ja kahest identsest raskest (H) ahelast, mis on omavahel disulfiidsildadega seotud. Ühel antikeha molekulil on 2 seostumise kohta antigeeniga. Antikeha on seega bivalentne. Igat antikeha iseloomustab peale spetsiifilisuse ka afiinsuskonstant reageerimises antigeeniga. See võib olla väga varieeruv ning jääb vahemikku 105-1011 liiter/mool.

Antikehad jaotatakse oma ehituse järgi mitmesse klassi ning alamklassi. Peamised klassid on IgM, IgD, IgG, IgE ja IgA. Nad erinevad omavahel raske ahela poolest.

 

Antikehi toodavad B-lümfotsüüdid

B-lümfotsüütide nimi tuleneb sellest, et lindudel (kus neid kõige esimesena uuriti) küpsevad need rakud organis, mille nimi on Fabriciuse paunake (bursa Fabricii). See on kloaagi lõpus olev väljasopistus. Imetajatel sellist organit pole, neil pärinevad B-lümfotsüüdid luuüdist (bone marrow), nii et täht B on ka siin asjakohane.

B-lümfotsüütide ja antikehadega seostub üks esialgu uskumatuna tunduv tõsiasi: B-lümfotsüüdid on võimelised tootma antikehi määratu suure hulga determinantide vastu. Ka selliste vastu, mida looduses ei esine. Organism võib tekitada sellise hulga erineva spetsiifilisusega antikehi, mille arv kindlasti ületab geenide arvu. Hinnanguliselt loetakse selleks arvuks 10 miljonit. Seega antikehade mitmekesisuse tekitamiseks kasutatakse olemasolevaid geene neid erineval moel kokku liites.

Oluline on aru saada, et iga individuaalne B-rakk omab täiesti kindlat, unikaalse spetsiifikaga antikeha. See on saavutatud sellega, et B-lümfotsüütide diferentseerumise ajal kombineeruvad omavahel erinevad geenide segmendid. See toimub aga igas konkreetses rakus isemoodi. (Täpsemalt loe raamatust: Molekulaarne rakubioloogia, T. Maimets, 1999, lk. 77-84).

Kui B-lümfotsüüt on puhkeolekus (enne kui ta on kohanud antigeeni), siis tema poolt sünteesitud antikehamolekulid on plasmamembraanis. Kui aga B-lümfotsüüt saab aktiveeritud antigeeni poolt, siis ta hakkab neidsamu molekule sekreteerima.

Kuidas mõista seda, et vastuseks mingi võõraine tungimisele organismi saavutatakse paari päeva jooksul vereseerumis märkimisväärne antikehade kontsentratsioon selle antigeeni vastu? Sellest arusaamiseks on arendatud välja nn. klonaal-selektsiooni teooria. (N. Jerne ja M. Burnet). Selle teooria põhipostulaadid on järgmised:

  1. Organism toodab B-lümfotsüüte, mille plasmamembraanis on antikeha molekulid
  2. Iga üksiku B-lümfotsüüdi poolt toodetud antikehad on täpselt ühesugused, s.t. ühesuguse spetsiifikaga
  3. Iga antigeense determinandi jaoks on organismis väga väike arv B-lümfotsüüte.

Kui organismi sattub mingi võõrantigeen, siis see reageerib antikeha molekulidega ainult ühel või vähestel B-lümfotsüütidel (mis juhtuvad sobima antud antigeeniga). Selle tulemuseks aktiveerub see B-rakk, ta hakkab kiiresti jagunema ning vastavaid antikehi sekreteerima. Sisuliselt tähendab see, et võõrantigeeni toimel asub organismis kiiresti paljunema üks konkreetne B-lümfotsüüt, tekitades klonaalse rakupopulatsiooni. Selliseid B-lümfotsüüte, mis on asunud antikehi sekreteerima, nimetatakse ka plasmarakkudeks. Need on terminaalselt diferentseerunud rakud ja nende eluiga pole pikk. Kui organismist see antigeen kaob, siis kaovad ka antikehi tootnud B-rakud. Kuid siiski, väike osa nendest rakkudest jääb pikaelaisteks nn. mälurakkudeks. Nende funktsioon seisneb selles, et kui organism hiljem kohtab samasugust antigeeni, siis tekib immuunvastus sellele palju kiiremini ja efektiivsemalt. Sellega seletatakse ka seda, miks osasid haigusi põetakse ainult üks kord elus (tuulerõuged näiteks). Sellel põhineb ka vaktsineerimine.

T-lümfotsüüdid

T-lümfotsüüdid e. T-rakud on saanud oma nime sellest, et nad küpsevad tüümuses. T-rakkude pinnal on samuti antigeeni siduvad retseptorid, mis struktuurselt on sarnased antikeha molekulidele. Kuid T-rakud ei hakka neid antigeeni retseptoreid kunagi sekreteerima. Teine oluline erinevus on see, et T-raku antigeeni siduv retseptor ei tunne antigeeni ära lahustunud olekus, vaid ta tunneb antigeeni ära ainult siis, kui see on juba töödeldud lühikesteks peptiidideks näiteks makrofaagide poolt ja on eksponeeritud makrofaagi pinnal koos koesobivuskompleksi (MHC- Major histocompatibility complex) valkudega. Koesobivuskompleksi valke liigitatakse kahte klassi- MHC-I ja MHC-II. Inimesel nimetatakse neid valke vastavalt HLA-I ja HLA-II valkudeks. Kui koesobivuskompleksi valguga on komplekseerunud mingi viirusest voi mikroobist pärit valk, siis see on signaaliks T-rakkudele ja nad tapavad selle raku. Kui rakk pole mingi patogeeniga nakatatud, siis koesobivusvalgu ‘taskus’ istub peptiid, mis on pärit mingist raku normaalsest valgust, mis on lagundatud proteosoomide poolt.

T-rakke on kahte põhitüüpi:

  1. Tsütotoksilised T-rakud e. T-killerid. Lühendatult CTL. Need tunnevad ja tapavad rakke, kelle pinnal on eksponeeritud võõras peptiid.
  2. T-helperid e. abistajarakud. Nemad tunnevad samuti rakkude pinnal eksponeeritud võõraid peptiide, kuid vastuseks sellele nad sekreteerivad valgulisi faktoreid lümfokiine, mis aitavad käivitada antikehade sünteesi B-rakkudel ja võimendavad T-killerite toimet. T-helperite tähtsust aitab mõista AIDS, sest HIV viirus nakatab just T-helper rakke. Lümfokiine tuntakse palju ja avastatakse järjest juurde. Paljud lümfokiinid kannavad nime interleukiin, mida lühendatakse IL. Erinevad interleukiinid kannavad erinevaid numbreid. IL-1, IL-2 jne. Tuntakse juba vähemalt 16 interleukiini.

 Makrofaagid

Makrofaage leidub kõikides kudedes ja veresoontes tsirkuleerimas, kus neid nimetatakse monotsüütideks. Makrofaagid on tavaliselt esimesed, kes kohtavad organismi tunginud võõrantigeeni. Peale selle tegelevad makrofaagid ka organismis vananenud rakkude fagotsüteerimisega. Makrofaagide spetsialiseeritud lüsosoomid sisaldavad väga reaktsioonivõimelisi aineid (superoksiid ja hüpoklorit), samuti ka hüdrolüütilisi ensüüme. Makrofaagi poolt lagundatud patogeenist pärinevad peptiidid aga eksponeeritakse makrofaagi pinnal koos koesobivuskompleksi valkudega, kus seda tunnevad ära T-helperid ning alustavad tsütokiinide sünteesi.